1. บทนำ

 

ยีนมากกว่า 1,600 ยีนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัว [ 1 ] ยีนเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับการดำรงชีวิตอย่างยั่งยืนในสภาพแวดล้อมที่เป็นมิตร แต่ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายที่ค่อนข้างอ่อนที่เกิดและมีการพัฒนาขึ้นในช่วงชีวิตของการสัมผัสกับความท้าทายต่างประเทศหลายผ่านวัยเด็กผ่านทางหนุ่มสาวและผู้ใหญ่วัย (รวมถึงการตั้งครรภ์) การลดลงของวัยชรา ( รูปที่ 1 )

 

• ดาวน์โหลดรูป
• เปิดในแท็บใหม่
• ดาวน์โหลด powerPoint

2. ความเสื่อมของระบบภูมิคุ้มกันในวัยเด็ก

 

ในมดลูกสภาพแวดล้อมของทารกในครรภ์เรียกร้องให้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายยังคงทนทานต่อ alloantigens ของมารดา หลังคลอดการสัมผัสกับแอนติเจนของสิ่งแวดล้อมจำนวนมหาศาลอย่างกระทันหันส่วนใหญ่มาจากแบคทีเรียในลำไส้เรียกว่าการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วเพื่อตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมสำหรับชีวิตในวัยเด็ก

(a) ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ

ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจะให้การป้องกันแนวแรกในช่วงต้นจากการรุกรานของเชื้อโรค เซลล์ที่เกี่ยวข้องคือนิวโทรฟิล, monocytes, macrophages และ dendritic cells ซึ่งทั้งหมดมีปฏิสัมพันธ์กับระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เซลล์เหล่านี้พัฒนาและเจริญเติบโตในช่วงชีวิตของทารกในครรภ์ แต่ในช่วงเวลาที่แตกต่างกันและการทำงานของส่วนประกอบทั้งหมดของภูมิต้านทานโดยธรรมชาติมีความอ่อนแอในทารกแรกเกิดเมื่อเทียบกับชีวิตในภายหลัง

นิวโทรฟิลวัยผู้ใหญ่มีอยู่ในตอนท้ายของไตรมาสแรกและเพิ่มขึ้นอย่างมากในจำนวนที่ถูกกระตุ้นโดยปัจจัย granulocyte- อาณานิคม – กระตุ้นไม่นานก่อนที่จะเกิด จำนวนของพวกเขากลับสู่ระดับที่มั่นคงภายในไม่กี่วัน แต่พวกเขาแสดงฟังก์ชั่นการฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่อ่อนแอการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่น่าสงสารลดการยึดเกาะกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดและ chemotaxis ที่ลดลง [ 3 ] การขาดดุลเหล่านี้มีความโดดเด่นมากขึ้นในทารกที่คลอดก่อนกำหนดซึ่งยังมี IgG ในเลือดต่ำและเสริม ดังนั้นทารกแรกเกิดและทารกที่คลอดก่อนกำหนดโดยเฉพาะมีความบกพร่องในการทำงานของนิวโทรฟิล [ 4 ] ทำให้เด็กเสี่ยงต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย

ในทารกเกิดก่อนกำหนดและทารกแรกเกิด monocytes และ macrophages คลาสสิกก็ยังอ่อน พวกเขาลดการแสดงออก TLR4 [ 5 ] ด้วยเส้นทางการส่งสัญญาณโดยธรรมชาติที่มีความบกพร่อง [ 6 – 8 ] ส่งผลให้การตอบสนองของไซโตไคน์ลดลงเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ ดังนั้นจึงมีการซ่อมแซมเนื้อเยื่อไม่ดี phagocytosis บกพร่องของเชื้อโรคที่อาจเกิดขึ้นและการหลั่งที่ไม่ดีของโมเลกุลออกฤทธิ์ทางชีวภาพ อย่างไรก็ตามในขณะที่มีความถี่ที่ลดลงของปอดขนาดใหญ่ในทารกคลอดก่อนกำหนดและคำ แต่ระดับผู้ใหญ่ของเซลล์เหล่านี้จะมาถึงภายในไม่กี่วันหลังคลอด [ 9 ]

เมื่อเปรียบเทียบกับเลือดจากเด็กหรือผู้ใหญ่เลือดจากสายสะดือมีเซลล์ dendritic ประเภท myeloid น้อยกว่า (mDC) พวกเขาแสดงระดับผิวเซลล์ที่ต่ำกว่าของ HLA class II, CD80 และ CD86 กว่าผู้ใหญ่ mDC [ 10 ] พวกเขาหลั่งความเข้มข้นต่ำของ IL-12p70 เพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นสิ่งเร้าโดยธรรมชาติ [ 11 ] ดังนั้นรองพื้นของ Th1 และ CD8 การตอบสนองของ T-cell จะลดน้อยลงเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่มีความสัมพันธ์ที่มีความไวต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้นเกิดจากไวรัสเชื้อวัณโรคและเชื้อ Salmonella spp ตรงกันข้ามทารกแรกเกิด mDC ถูกกระตุ้นผ่าน TLR4 หลั่งไซโตไคน์ที่มีความเข้มข้นคล้ายกับผู้ใหญ่ [ 12 ] ที่ส่งเสริมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th17

Plasmacytoid dendritic cells (pDC) ปลดปล่อยความเข้มข้นสูงของ type I interferon (IFN) ในการตอบสนองต่อการกระตุ้น TLR7 และ TLR9 ในผู้ใหญ่ อย่างไรก็ตามทารกแรกเกิด pDC ถูก จำกัด อย่างรุนแรงในการหลั่ง interferon α / βเมื่อสัมผัสกับไวรัสที่แตกต่างกันแม้จะแสดงระดับ TLR7 และ TLR9 ที่ใกล้เคียงกับผู้ใหญ่ [ 13 ] ดังนั้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อไวรัสเช่นไวรัสระบบทางเดินหายใจ syncytial ไวรัสเริมและไวรัส cytomegalovirus ไม่ดีเมื่อเทียบกับในภายหลังในชีวิต

เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ (NK) ในผู้ใหญ่ยับยั้งการจำลองแบบและการแพร่กระจายของไวรัสก่อนที่จะสร้างภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ [ 14 ] พวกเขาถูกควบคุมโดยตัวรับการยับยั้งที่รับรู้ HLA-A, B, C และ E และดังนั้นจึงนำไปสู่การยอมรับตนเอง ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เซลล์ NK จะตอบสนองต่อเซลล์เป้าหมายที่ขาดการตอบสนองต่อการขาด histocompatibility ซับซ้อน (MHC) คลาส I โมเลกุล (เช่น trophoblast [ 15]]) และมีความไวสูงต่อการปราบปรามภูมิคุ้มกันโดยการเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต – β (TGF-β) ฟังก์ชัน cytolytic NK เพิ่มขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์ แต่ยังคงเป็นเพียงครึ่งหนึ่งของระดับผู้ใหญ่ตั้งแต่แรกเกิด เซลล์ทารกแรกเกิด NK ตอบสนองต่อการเปิดใช้งานน้อยลงโดย IL-2 และ IL-15 และสร้างความเข้มข้น IFN-γ จำกัด อย่างไรก็ตามเกณฑ์การเปิดใช้งานของเซลล์ต่ำกว่าซึ่งให้การป้องกันไวรัสบางชนิด [ 15 ]

เส้นทางอิสระทั้งสามที่เปิดใช้งานระบบเสริมนั้นมีความสำคัญต่อการป้องกันและการอักเสบของโฮสต์ ส่วนประกอบเสริมที่ช่วยในการ opsonization คือ chemo-ดึงดูดสำหรับเซลล์ที่มีมา แต่กำเนิดไกล่เกลี่ยเซลล์สลายและมีอิทธิพลต่อการผลิตแอนติบอดี ซีรั่มเข้มข้นของทารกแรกเกิดของส่วนประกอบเกือบทั้งหมดจะหมุนเวียน 10-80% ต่ำกว่าในผู้ใหญ่ [ 16 ] ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพลดลง ระดับการเติมเต็มจะเพิ่มขึ้นหลังคลอดโดยมีปัจจัยบางประการในซีรั่มถึงความเข้มข้นของผู้ใหญ่ภายในหนึ่งเดือน (เช่นปัจจัย B) แต่สิ่งอื่น ๆ นั้นค่อย ๆ พัฒนาช้าลง [ 16 ] เนื่องจากทารกมีความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบูลินต่ำฟังก์ชั่นเสริมจึงขึ้นอยู่กับทางเลือกและเส้นทางการเปิดใช้งานที่มีผลผูกพันกับเลคตินซึ่งถูกกระตุ้นโดย polysaccharides และ endotoxins

โดยรวมแล้วระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจะถูกปิดเสียงตั้งแต่แรกเกิดราคาอาจจ่ายโดยทารกในครรภ์ไม่เพียง แต่จะทนต่อแอนติเจนของมารดาที่ไม่ได้ใช้ร่วมกันเท่านั้น แต่ยังต้องละเว้นความเครียดและการเปลี่ยนแปลงจำนวนมากที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนา ทำให้ทารกแรกเกิดและโดยเฉพาะอย่างยิ่งทารกคลอดก่อนกำหนดมีความไวต่อการติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัส

(b) ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว

เซลล์ T พัฒนาในต่อมไทมัสซึ่งมีขนาดใหญ่ที่สุดตั้งแต่แรกเกิดและในช่วงปีแรกของชีวิต เซลล์ CD4 +และ CD8 +บวก T ผู้ใหญ่ที่ตรวจพบเป็นครั้งแรกในต่อมไทมัสเมื่อสัปดาห์ที่ 15 และมีความอุดมสมบูรณ์ในบริเวณรอบนอกก่อนเกิด [ 17 , 18 ] อย่างไรก็ตามทารกแรกเกิด T เซลล์แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากเซลล์ผู้ใหญ่สะท้อนชีวิตทารกในครรภ์ที่การสัมผัสกับแอนติเจนต่างประเทศส่วนใหญ่ถูก จำกัด ให้ alloantigens มารดาที่ไม่ได้รับมรดก การทำงานของเซลล์ T ช่วงชีวิตเริ่มต้นนั้นแตกต่างจากเซลล์ T ผู้ใหญ่ ตัวอย่างเช่นแม้ว่าเซลล์ CD4 + T ของทารกในครรภ์จะตอบสนองต่อ alloantigens อย่างรุนแรง แต่พวกมันก็มีแนวโน้มที่จะพัฒนาไปสู่เซลล์ Foxp3 + CD25 + T ของกฎระเบียบ (T reg) ผ่านอิทธิพลของ TGF-β [ 19 ] และส่งเสริมการยอมรับตนเองอย่างแข็งขัน อุปกรณ์ต่อพ่วง T REGแทนประมาณ 3% จากทั้งหมด CD4 + T เซลล์ที่เกิด [ 20 ] และเซลล์เหล่านี้ยังคงมีการขยายระยะเวลา [ 21 ] ให้การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในช่วงต้นชีวิตรายละเอียดต้านการอักเสบ [ 22 ]

การกระตุ้นแอนติเจนจากต่างประเทศของทารกในครรภ์หรือทารกแรกเกิด T เซลล์ส่งผลให้เกิดการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันของ Th2 [ 23 ] ซึ่งเสริมด้วยเซลล์ dendritic ทารกแรกเกิดและคุณสมบัติ epigenetic [ 24 , 25 ] การปรับตัวของ T-cell ในช่วงแรกของชีวิตนั้นมีความโดดเด่นด้วยการตอบสนองที่ไม่รุนแรง, ลดการรับรู้ของอัลโลแอนติเจนและการตอบสนองที่ไม่ดีต่อแอนติเจนต่างประเทศ

ในทารกแรกเกิดนอกเหนือไปจากเซลล์ T ทั่วไปที่รับรู้แอนติเจนของเปปไทด์ในบริบทของโมเลกุล MHC แบบคลาสสิกมีประชากรของγδ T-cell receptor (TCR) – เชิงบวกและโดยธรรมชาติเหมือนเซลล์αβ TCR-positive เหล่านี้รวมถึงเซลล์ iNKT อำนาจหน้าที่ที่รวดเร็วผลิต IFN, เยื่อเมือกที่เกี่ยวข้องคง T (MAIT) เซลล์ [ 26 ] และอธิบายใหม่ interleukin-8 (CXCL8) -secreting เซลล์ทีไร้เดียงสาที่สะพานโดยธรรมชาติและปรับภูมิคุ้มกัน [ 27] เซลล์ MAIT พัฒนาในต่อมไทมัส แต่การเจริญเติบโตของพวกเขาสามารถเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเยื่อเมือกของทารกในครรภ์ก่อนการล่าอาณานิคมของจุลินทรีย์ เซลล์ T ที่ผลิตโดย CXCL8 ผลิตฟังก์ชั่นเอฟเฟกต์ที่สำคัญในทารกแรกเกิดของมนุษย์เนื่องจากมีศักยภาพในการกระตุ้นการทำงานของนิวโทรฟิลต้านจุลชีพและเซลล์γδ T ดูเหมือนว่าพวกเขาจะทำงานอย่างมีประสิทธิภาพที่อุปสรรคเยื่อเมือกของทารกก่อนวัยอันควรและทารกระยะเวลาแม้ว่าความถี่ของพวกเขาจะลดลงตามอายุ ในทางตรงกันข้ามกับเลือดของผู้ใหญ่ซึ่งการแสดงของγδ TCR นั้นถูก จำกัด เซลล์ของทารกแรกเกิดγδ T จะแสดงความหลากหลายของการรวมกันของโซ่ของตัวรับที่เปลี่ยนแปลงด้วยการตั้งครรภ์ [ 27 ] γδเซลล์ T สามารถผลิต IFN-amounts ได้จำนวนมากหลังจากการกระตุ้นด้วยโพลีโคลนอลสั้น ๆ เพื่อชดเชยการยังไม่บรรลุนิติภาวะของการตอบสนอง T-cell T-cell แบบคลาสสิกประเภท Th1 ต่อการติดเชื้อในทารกแรกเกิด [ 28], 29 ]

เซลล์ B สองประเภทเกิดขึ้นผ่านเส้นทางการพัฒนาที่แตกต่างกัน [ 30 ] B1 เซลล์ตามธรรมชาติลับต่ำความสัมพันธ์ IgM กับช่วงที่ จำกัด ของความจำเพาะแอนติเจน (รวมทั้ง polysaccharides แบคทีเรียที่พบบ่อย) มีการกลายพันธุ์ของร่างกายน้อยลงและทำหน้าที่เป็นบรรทัดแรกของการป้องกัน [ 31 ] เซลล์ B1 หลั่ง IL-10 และ TGF-βและส่งเสริมการตอบสนอง Th2 เมื่อแรกเกิดเซลล์ B1 ประกอบไปด้วย 40% ของเซลล์เลือดรอบนอก B และความถี่นี้ยังคงสูงในอีกไม่กี่เดือน [ 32 ] เซลล์ B แบบธรรมดา (เซลล์ B2 ที่กำหนด) มาจาก multi-linage CD34 +ต้นกำเนิดของต่อมน้ำเหลืองที่พบบ่อยและสร้างความกว้างของลักษณะเฉพาะอิมมูโนโกลบูลินเนื่องจากการแสดงออกของ terminal deoxynucleotidyl transferase ซึ่งจะช่วยเพิ่มความหลากหลายในการเข้าร่วมกลุ่มยีน VDJ อิมมูโนโกลบูลิน โดยทั่วไปแล้วเซลล์ B จะอยู่ในอวัยวะต่อมน้ำเหลืองที่สองและในไขกระดูกซึ่งพวกมันมีส่วนช่วยในการตอบสนองของร่างกายของระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้

การตอบสนองของแอนติบอดีส่วนใหญ่รวมไปถึงโปรตีนจากแบคทีเรียโพลีแซคคาไรด์จากแบคทีเรียและวัคซีนโพลีแซคคาไรด์โปรตีนคอนจูเกตขึ้นอยู่กับความช่วยเหลือของ T-cell พวกเขาพึ่งพาการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง TCR และการมีส่วนร่วมของผู้รับร่วมรวมทั้ง CD28 และ CD40 แกนด์บนเซลล์ตัวช่วย Th2 หรือเซลล์ follicular T กับคู่หูที่เกี่ยวข้อง HLA-peptide, CD80 / 86 และ CD40 ในเซลล์ B แอนติเจนเฉพาะ อย่างไรก็ตามเซลล์ทารกแรกเกิด B แสดงระดับต่ำของตัวรับร่วมเหล่านี้จำกัดความสามารถในการตอบสนอง [ 33 ] ยิ่งไปกว่านั้นตัวรับระดับต่ำสำหรับการเติม C3D แฟรกเมนต์ (CD21) เป็นอุปสรรคต่อการตอบสนองต่อคอมเพล็กซ์ polysaccharide – complement [ 34 ] คุณสมบัติเหล่านี้ช่วยให้การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายทู่กับการเปลี่ยนระดับอิมมูโนโกลบูลินที่ไม่สมบูรณ์ [35 ] แม้ว่าจะสร้างเซลล์หน่วยความจำ B [ 36 ] เซลล์ B จากทารกแรกเกิดและทารกที่มีอายุน้อยกว่า 2 เดือนแสดงอาการทางร่างกายลดลงเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่โดย จำกัด การสุกแก่ของแอนติบอดี้ [ 37 ] ในที่สุดมีความล้มเหลวของเซลล์ไขกระดูกต้น stromal เพื่อสนับสนุนการอยู่รอดในระยะยาวของพลาสมาและการแยกเซลล์พลาสมาเพื่อที่ว่าแอนติบอดี IgG จะถูกลดลงอย่างรวดเร็วหลังจากการสร้างภูมิคุ้มกันไม่เหมือนกับในเด็กโตและผู้ใหญ่ [ 38]] ดังนั้นประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อแอนติเจนที่ขึ้นอยู่กับ T-cell จึงมีความบกพร่องอย่างเห็นได้ชัดในทารกแรกเกิดเมื่อเทียบกับเด็กและผู้ใหญ่ที่มีอายุมากกว่า พฤติกรรมทางสรีรวิทยานี้เกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับโปรแกรมการฉีดวัคซีน เมื่อรวมกับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่บกพร่องการตอบสนองของ Th1 และแอนติบอดีอ่อนแออย่างเพียงพออธิบายได้ว่าทำไมการเสียชีวิตของทารกแรกเกิดถึงสูงภายใต้เงื่อนไขของการได้รับเชื้อโรคเพิ่มขึ้น

3. ตั้งแต่วัยเด็กจนถึงวัยผู้ใหญ่

 

 

เด็กเล็กแม้ในขณะที่ระบบภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติและการปรับตัวเริ่มที่จะเติบโตเป็นความเสี่ยงจากไวรัสที่ทำให้เกิดโรคแบคทีเรียเชื้อราและปรสิตจำนวนมาก อย่างไรก็ตามเขาหรือเธอมีโอกาสรอดชีวิตในประเทศที่พัฒนาแล้ว ก่อนที่จะมีโภชนาการที่ดีสุขอนามัยและการฉีดวัคซีนที่ครอบคลุมมีการตายสูงในทารกและเด็กเล็ก ในปี 1900 อัตราการตายของทารกในสหราชอาณาจักรอยู่ที่ 140 ต่อ 1,000 ลดลงเหลือ 7 ต่อ 1,000 ในปี 2543 โดย [ 39 ] การลดลงของการเสียชีวิตนี้มีสัดส่วนที่มากขึ้นในทารกและเด็กเมื่อเทียบกับกลุ่มอายุอื่น ๆ [ 40]] การป้องกันและควบคุมการติดเชื้อที่ดีขึ้นสำหรับบัญชีส่วนใหญ่ของการล่มสลายนี้ อย่างไรก็ตามในหลายประเทศอัตราการตายของทารกยังคงสูงกว่า 50 ต่อ 1,000 แสดงให้เห็นถึงความกดดันทางวิวัฒนาการที่ต้องเลือกระบบภูมิคุ้มกันป้องกันที่ทำงานได้ ยิ่งไปกว่านั้นความกดดันดังกล่าวได้เลือกความหลากหลายทางพันธุกรรมที่รุนแรงใน MHC ซึ่งผ่านการนำเสนอเปปไทด์ไปยังเซลล์ T และเซลล์ NK เป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเกือบทั้งหมด

ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจะค่อยๆเติบโตในช่วงวัยทารก การป้องกันขั้นต้นที่สำคัญสำหรับโรคติดเชื้อจำนวนมากที่ก่อนหน้านี้มีประสบการณ์โดยแม่จะได้รับจากแอนติบอดี IgG แฝงที่โอนมาจากแม่ transplacentally และในนม เมื่อหายไปแล้วเด็กเล็ก ๆ ก็จะมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแม้ว่าโดยติดอาวุธด้วยระบบภูมิคุ้มกันที่สมบูรณ์และปรับตัวได้ ตอนนี้ความเสี่ยงลดลงมากจากการฉีดวัคซีนซึ่งกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในระบบภูมิคุ้มกันที่ครบกำหนด อย่างไรก็ตามเด็กอาจยังติดเชื้อไวรัสแบคทีเรียและกาฝากติดเชื้อซึ่งต้องต่อสู้และควบคุมโดยการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน นอกจากการส่งเสริมการฟื้นตัวแล้วการกระตุ้นแอนติเจนดังกล่าวยังส่งผลให้เกิดความจำทางภูมิคุ้มกัน [ 41 , 42]] ดังนั้นเมื่อเวลาผ่านไปการป้องกันโดยการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันจะเพิ่มขึ้นและคนหนุ่มสาวจะได้รับเชื้อน้อย การสะสมของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันนี้เป็นคุณสมบัติที่พัฒนาขึ้นของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัว ความทรงจำยังคงอยู่ในวัยชรา [ 41 ] แต่แล้วก็อาจจางหายไป

นอกเหนือจากการติดเชื้อและการฉีดวัคซีนที่ตรงไปตรงมาทารกแรกเกิดยังสัมผัสกับแอนติเจนอื่น ๆ เขาหรือเธอมาจากสภาพแวดล้อมที่ค่อนข้างปลอดเชื้อในมดลูกและจากนั้นสัมผัสกับจุลินทรีย์หลายชนิดอย่างรวดเร็ว [ 43 ] การสัมผัสเชื้อแบคทีเรียที่สำคัญครั้งแรกคือระหว่างทางผ่านช่องคลอดและจากนั้นทันทีที่เขา / เธอสัมผัสกับผิวหนังปากและทางเดินหายใจจากภายนอก ตั้งแต่นั้นมาการสัมผัสกับเชื้อจุลินทรีย์จะดำเนินต่อเนื่อง แบคทีเรียจำนวนมากที่ตั้งลำไส้และเยื่อเมือกอื่น ๆ เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับชีวิตที่มีสุขภาพรวมถึงการย่อยอาหารและการได้รับสารอาหารที่จำเป็น พวกเขายังส่งผลกระทบต่อการพัฒนาระบบภูมิคุ้มกัน [ 44 ]

ลิมโฟซัยต์ทั้งหมดประมาณ 20% อยู่ในอุทร [ 45 ] ซึ่งสัมผัสกับสิ่งแปลกปลอมต่าง ๆ ที่เป็นไปได้ เซลล์ภูมิคุ้มกันในลำไส้ตรวจสอบขอบเขตที่มีแหล่งที่มาของการติดเชื้อที่อาจเป็นอันตราย แบคทีเรียในลำไส้มีอิทธิพลต่อการพัฒนาของเซลล์ Th17 [ 46 ], เซลล์T reg [ 47 ] และเซลล์หน่วยความจำ T [ 48 – 50 ] เมื่อแรกเกิดเซลล์ T เกือบทั้งหมดมี CD4RA glycoprotein ซึ่งเป็นเซลล์ปกติที่ไร้เดียงสาซึ่งไม่เคยพบแอนติเจนจากต่างประเทศ นอกจากนี้ยังมี T regsค่อนข้างมากภายในเซลล์ CD45RA CD4 T เชิงลบ ในช่วงวัยเด็ก T regจำนวนเซลล์ลดลงและหน่วยความจำเซลล์ Th1, Th17 และ Th2 ค่อยๆเพิ่มขึ้นเท่ากับจำนวนเซลล์ไร้เดียงสา [ 51 ] แม้ว่าบางเซลล์ T หน่วยความจำเหล่านี้อาจถูกกระตุ้นโดยการติดเชื้อที่มีเชื้อโรคเฉพาะและโดยการฉีดวัคซีนหลายคนอาจได้รับการเตรียมโดย microbiome ไม่เพียง แต่ในลำไส้ แต่ยังอยู่ในระบบทางเดินหายใจและผิวหนัง หน่วยความจำ primed เซลล์ T เหล่านี้อาจตอบสนองต่อการติดเชื้อที่ตามมาผ่านปฏิกิริยาข้าม [ 48 , 52 , 53 ] ตัวอย่างเช่นผู้ใหญ่ที่ไม่เคยสัมผัสกับ HIV-1 จะมีเซลล์ความจำ T ในเพลงของพวกเขาที่ทำปฏิกิริยากับเปปไทด์ที่แสดงบนผิวเซลล์ด้วยโปรตีน HLA เซลล์ T เหล่านี้น่าจะถูกกระตุ้นขึ้นมาใหม่หากการติดเชื้อ HIV เกิดขึ้น [ 48 , 50]] คล้ายกับจุลินทรีย์ตัวอื่น [ 52 ] การเกิดปฏิกิริยาครอสเกิดขึ้นจากเปปไทด์สั้น (8-15 กรดอะมิโน) ที่แยกจากกัน (epitopes) ซึ่งพอดีกับร่องเปปไทด์ที่มีผลผูกพันกับโมเลกุล HLA คลาส I หรือ II ที่ผิวเซลล์และจากนั้นเซลล์ T จำได้ ภายใน microbiome sequences มีการจับคู่ที่สมบูรณ์แบบและใกล้เคียงกับ epitopes ที่รู้จักกันดีของไวรัสเปปไทด์เช่นที่มาจาก HIV-1 [ 48 , 50 ] สิ่งเหล่านี้อาจเป็นสาเหตุของการสร้างเซลล์ความจำ T เฉพาะสำหรับเชื้อโรค epitopes ที่บุคคลไม่เคยพบมาก่อน

แบคทีเรียเส้นใยย่อยในลำไส้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาของเซลล์ Th17 [ 47 ] และClostridium spp ทำให้เกิดเซลล์colonic T reg [ 54 , 55 ] หนูที่ปราศจากเชื้อโรคมีข้อบกพร่องทางระบบภูมิคุ้มกันรวมถึงแผ่น Peyers ที่น้อยลงรูขุมน้ำเหลืองขนาดเล็กและศูนย์เชื้อโรคที่ผิดปกติในเนื้อเยื่อต่อมน้ำเหลืองในลำไส้เล็ก [ 56 ] การขาดภูมิคุ้มกันนี้สามารถแก้ไขได้ในอีกไม่กี่วันโดยการเพิ่มเม้าส์ชนิดเดียวกับพืชในลำไส้ในกรงสัตว์ปราศจากเชื้อโรค [ 56 , 57 ] ดังนั้นข้อมูลสัตว์จึงสนับสนุนแนวคิดที่ว่า microbiome สร้างการพัฒนาของเซลล์หน่วยความจำ T และ B

เหตุการณ์ที่คล้ายกันเกิดขึ้นสำหรับเซลล์ B แอนติเจนของกลุ่มเลือด ABO ข้ามปฏิกิริยากับแอนติเจนของลำไส้และกระตุ้นการตอบสนองของแอนติบอดี IgM แอนติบอดีต่อโปรตีน gp41 ของ HIV-1 อาจมาจากเซลล์ B ซึ่งแอนติบอดีรับข้ามปฏิกิริยากับโปรตีนในEscherichia coli [ 58 ]

เมื่อเด็กโตขึ้นละครเพลงก็เกิดจากการติดเชื้อและการฉีดวัคซีนเป็นระยะ ๆ [ 59 ] การติดเชื้อที่ทำให้เกิดโรคนั้นสามารถบันทึกได้จากอาการป่วยของเด็กหรือผู้ใหญ่ แต่สำหรับไวรัสจำนวนมากเช่นไข้หวัดใหญ่การติดเชื้ออาจไม่แสดงอาการ แต่ก็เพียงพอที่จะกระตุ้นหรือกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน [ 60 ] โดยทั่วไปการป้องกันที่นำเสนอโดยการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทั้งโดยแอนติบอดีและเซลล์ T มีศักยภาพมาก การติดเชื้อในวัยเด็กส่วนใหญ่เกิดขึ้นเพียงครั้งเดียวและจากนั้นการป้องกันตลอดชีวิต

การบำรุงรักษาความจำระยะยาวของเซลล์ B-cell นั้นน่าทึ่งเนื่องจาก IgG immunoglobulin มีครึ่งชีวิตในร่างกายประมาณ 25 วัน [ 61 ] เซลล์พลาสมาที่ผลิตแอนติบอดีที่พัฒนาขึ้นในระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจะย้ายไปที่ไขกระดูกซึ่งพวกมันมีอายุยืนยาว นอกจากนี้อาจมีการสร้างเซลล์หน่วยความจำ B ใหม่อย่างต่อเนื่องเมื่อสัมผัสกับแอนติเจนและเซลล์ตัวช่วย T แอนติเจนของฝุ่นละอองยังคงมีอยู่เป็นเวลาหลายปีในต่อมน้ำเหลืองซึ่งจัดขึ้นโดยเซลล์ follicular dendritic [ 62 ] การคงอยู่ของแอนติเจนและแอนติเจนข้ามปฏิกิริยาอาจช่วยให้เซลล์ B เหล่านี้มีชีวิตอยู่โดยแบ่งเป็นครั้งคราวและแยกแอนติบอดีออก

เป็นที่น่าสังเกตว่าแม่สามารถถ่ายโอนแอนติบอดีที่เพียงพอเพื่อปกป้องทารกของเธอเมื่อเธอติดเชื้อเมื่อ 20-30 ปีก่อน การแพร่กระจายของการป้องกันแอนติบอดีป้องกันจากแม่ไปสู่ลูกของเธอมีความสำคัญอย่างมากโดยเฉพาะในสภาพแวดล้อมที่ทารกและเด็ก 15% ขึ้นไปเสียชีวิตจากการติดเชื้อ แม่ที่หลีกเลี่ยงการติดเชื้อในวัยเด็กที่เป็นอันตรายผ่านภูมิคุ้มกันฝูงอาจทำให้ลูกของเธอตกอยู่ในความเสี่ยงโดยไม่สามารถถ่ายโอนแอนติบอดีป้องกันที่เฉพาะเจาะจงได้

มีการติดเชื้อเรื้อรังที่ไม่มีอาการจำนวนมากซึ่งส่วนใหญ่เป็นไวรัสซึ่งกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ตัวอย่างคือ cytomegalo virus (CMV), Epstein – Barr virus (EBV) และMycobacterium tubercolosis ( Mtb ) แต่รายการทั้งหมดยาวและขยาย [ 63 ] EBV, CMV และMtbกระตุ้นการตอบสนองของ T-cell CD4 และ CD8 ที่แข็งแกร่งมากในมนุษย์ การตอบสนอง CD8 T-cell เฉพาะ CMV สามารถส่งผลให้การขยาย oligoclonal T-cell เข้าถึงมากกว่า 10% ของการหมุนเวียนเซลล์ CD8 T เซลล์ T เหล่านี้มีความสำคัญเนื่องจากสามารถควบคุมไวรัสและการสูญเสียของพวกมันตัวอย่างเช่นโดยการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันสามารถเปิดใช้งานการติดเชื้อ (เช่นMtb , EBV, CMV) โดยมีผลกระทบร้ายแรง

วิวัฒนาการของการตอบสนองของแอนติบอดีในเซลล์เม็ดเลือดขาว B ได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียด [ 64]] โดยสังเขปเซลล์ไร้เดียงสา B ที่มีตัวรับแอนติบอดี้เฉพาะสำหรับอิมมูโนเจนผูกแอนติเจนในใจกลางของต่อมน้ำเหลืองและรับสัญญาณบางส่วน แอนติเจนที่ถูกผูกไว้จะถูกทำให้เป็นภายในและย่อยใน lysosomes เปปไทด์ที่ส่งผลให้เกิดการจับกับโมเลกุล HLA คลาส II ของเซลล์นั้นและนำเสนอบนพื้นผิวของเซลล์ที่เซลล์ผู้ช่วย T follicular ที่มีตัวรับ T-cell ที่เหมาะสมตอบสนองและส่งสัญญาณเพิ่มเติมรวมถึง IL-21 ไปยังเซลล์ B สัญญาณเหล่านี้ทำให้เกิดการแบ่ง B-cell, การสลับคลาสของยีนแอนติบอดีและการเปลี่ยนแปลงของร่างกาย เซลล์ B ที่แสดงแอนติบอดีกลายพันธุ์ที่ผูกอิมมูโนที่มีความสัมพันธ์สูงจะได้รับการสนับสนุน การคัดเลือกแอนติบอดีที่มีผลผูกพันที่ดีขึ้นยังคงดำเนินต่อไปในช่วงหลายเดือนซึ่งส่งผลให้แอนติบอดีที่มีความสัมพันธ์สูงมาจากยีนของสายพันธุ์ที่กลายพันธุ์

กระบวนการ hypermutation โซมาติกไม่ได้เกิดขึ้นในเซลล์ T แม้ว่าพวกเขาจะมียีนรับ T-cell เหมือนแอนติบอดีเพราะไม่มีข้อได้เปรียบในการมีตัวรับ T-cell ที่มีความสัมพันธ์สูง ตัวรับ T-cell จับกับเปปไทด์ – HLA คอมเพล็กซ์บนแอนติเจนที่แสดงเซลล์มีความสัมพันธ์ต่ำ มันได้รับการปรับปรุงโดย co-receptor – ligand pair หลายคู่ที่ไม่ใช่แอนติเจนจำเพาะทำให้สัญญาณ T เซลล์แบ่งและฟังก์ชั่น

อันเป็นผลมาจากความท้าทายของระบบภูมิคุ้มกันการตอบสนองของเซลล์ T และ B อาจขยายไปถึงตัวเลขที่สูงมาก [ 65 ] บางครั้งมากกว่า 10% ของเซลล์ T หมุนเวียนทั้งหมด แต่ลดลงอย่างรวดเร็วเนื่องจากการตายของเซลล์กระตุ้นและ จากการขัดสีในระยะเวลานาน ดังนั้นเมื่อเชื้อโรคถูกควบคุมและหายไปเซลล์หน่วยความจำ T และ B บางอันจะคงอยู่เป็นเวลานานในจำนวนที่เกินจำนวนเซลล์ไร้เดียงสาและเซลล์ไร้เดียงสาจำที่อยู่ก่อนการติดเชื้อ

เมื่อบุคคลมีอายุมากขึ้นเขาหรือเธอจะพัฒนาเพลงประกอบที่ประกอบไปด้วยหน่วยความจำเซลล์ T และ B ที่เกิดจากการติดเชื้อและการฉีดวัคซีนก่อนหน้านี้ ด้วยความซับซ้อนที่ยิ่งใหญ่ของเพลง T- และ B-cell และองค์ประกอบสุ่มขนาดใหญ่ในการเลือกว่าเซลล์ใดจะตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่กำหนดและการกลายพันธุ์ของโซมาติกในเซลล์ B องค์ประกอบที่แม่นยำจะแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล66 ]. เพิ่มความแปรปรวนทางพันธุกรรมจำนวนมากในการตอบสนองของบุคคลที่กำหนดโดยยีน HLA ที่มีความหลากหลายสูง [ 67 ] และโดยยีนที่มีภูมิต้านทานโดยธรรมชาติและไม่น่าแปลกใจที่การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของผู้ใหญ่เดี่ยว ๆ นั้นแตกต่างกันมาก

(a) การตั้งครรภ์

อยู่นอกเหนือขอบเขตของการตรวจสอบนี้เพื่อสำรวจภูมิคุ้มกันของการตั้งครรภ์โดยละเอียด (ดูใน [ 68 , 69 ]) อย่างไรก็ตามการสืบพันธุ์ที่ประสบความสำเร็จมีความสำคัญเชิงวิวัฒนาการและมีปัญหาทางภูมิคุ้มกัน วิธีการที่ทารกแรกเกิดยังคงรักษากลไกที่ทารกในครรภ์ลดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแม่ได้ถูกกล่าวถึงข้างต้น ปริศนาที่ใหญ่กว่าคือวิธีที่แม่ทนต่อการปลูกถ่ายอวัยวะกึ่งอัลโลเจนิกโดยไม่ปฏิเสธและไม่จำเป็นต้องรับภูมิคุ้มกันเพื่อรับการปลูกถ่ายอวัยวะ [ 70]] มีคุณสมบัติที่ส่วนต่อประสานของมารดา trophoblast ที่ไซต์ของการฝังครั้งแรกและในรกที่ล้มล้างการรับสินบนการปฏิเสธการตอบสนองภูมิคุ้มกันปกติ สิ่งเหล่านี้รวมถึงการแสดงออกของแอนติเจน HLA ที่ไม่ใช่ polymorphic ไม่ใช่แบบดั้งเดิมใน trophoblast [ 71 ], การปราบปรามภูมิคุ้มกันในท้องถิ่นโดยอาศัยการแทรกซึมของเซลล์ NK [ 72 ], monocytes และ T cells [ 69 , 73 ] และยับยั้งการกระตุ้น T-cell โดย tryptophan catabolism [ 74 ] ในช่วงเวลาของการปลูกฝังการตอบสนองการอักเสบในท้องถิ่นจะสร้างที่ตั้งรก [ 68 ] มีหลักฐานว่าแม่เปลี่ยนความสมดุลของการตอบสนอง T-cell ของเธอเป็น Th2 มากกว่า Th1 [ 68] ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์จึงสามารถแสดงอาการของโรคแพ้ภูมิตัวเอง [ 75 ] และมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรงของโรคไข้หวัดใหญ่ [ 76 ] และการติดเชื้ออื่น ๆ การปรับภูมิคุ้มกันนี้จำเป็นสำหรับความเป็นอยู่ของทารกในครรภ์บางครั้งอาจเป็นอันตรายต่อแม่

(b) ความร้ายกาจและภูมิต้านทานผิดปกติ

บทบาทหลักของระบบภูมิคุ้มกันน่าจะป้องกันการติดเชื้อ บทบาทอื่น ๆ เช่นการทำลายเซลล์ที่กลายพันธุ์อาจมีความสำคัญมากแม้ว่าจะอยู่ในวัยชรามากขึ้นหลังจากการสืบพันธุ์ เนื้องอกจำนวนมากปิด T เซลล์ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับแอนติเจนของเนื้องอกโดยผูกกับตัวรับ ‘จุดตรวจ’ เช่น PD-1 หรือ CTLA4 และการรักษาใหม่ที่ปิดกั้นปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ตัวรับ – ลิแกนด์มีศักยภาพในการรักษาที่ดี [ 77 , 78 ] อย่างไรก็ตามผลข้างเคียงของการรักษาดังกล่าวและการถ่ายโอนเรื่อย ๆ ของเซลล์ต่อต้านมะเร็งรวมถึงปฏิกิริยาแพ้ภูมิตัวเองแนะนำสมดุลระหว่างปฏิกิริยาต่อต้านตัวเองภูมิคุ้มกันป้องกันมะเร็งและก่อให้เกิดภูมิต้านทานผิดปกติ [ 79]] ในชีวิตของผู้ใหญ่ความสมดุลมักใช้งานได้ แต่หนึ่งในสามของมนุษย์ตะวันตกพัฒนาเป็นมะเร็งโดยปกติแล้วในชีวิตต่อมาในขณะที่ 5-10% จะพัฒนาเป็นโรคภูมิต้านทานผิดปกติทางคลินิก ระบบภูมิคุ้มกันที่ซีดจางในวัยชรา (ดูด้านล่าง) อาจช่วยให้เกิดภูมิต้านทานผิดปกติ แต่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็ง

จุลินทรีย์ก่อให้เกิดมะเร็งประมาณหนึ่งในสี่ (เช่น EBV, ไวรัสตับอักเสบบีและซี, ไวรัส papilloma ของมนุษย์และเชื้อ Helicobacter pylori ) โดยปกติการตอบสนองของ T-cell จะเก็บจุลชีพเหล่านี้ไว้ในการตรวจสอบ อย่างไรก็ตามหากภูมิคุ้มกันบกพร่องจากอายุ (ดูด้านล่าง) การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันหรือการติดเชื้อบางอย่างโดยเฉพาะอย่างยิ่ง HIV-1 มะเร็งเหล่านี้จะปรากฏขึ้น [ 80 ]

ดังนั้นการพัฒนาการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพอย่างสมบูรณ์ในวัยเด็กตอนต้นจะเพิ่มขึ้นเมื่อความทรงจำสะสมและรักษาสุขภาพของแต่ละบุคคลในช่วงวิกฤตของชีวิตรวมถึงการแบกลูก มันไม่เพียง แต่ป้องกันการติดเชื้อที่อาจถึงตาย แต่ยังควบคุมการติดเชื้อจำนวนหนึ่งซึ่งบางอันมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดมะเร็ง นอกจากนี้ยังสามารถจัดการกับเซลล์กลายพันธุ์ที่มีศักยภาพในการเป็นมะเร็ง อาจเป็นปฏิกิริยาที่มากเกินไปและก่อให้เกิดโรคแพ้ภูมิตัวเองหรือโรคภูมิแพ้ซึ่งเป็นราคาที่จ่ายเพื่อผลประโยชน์โดยรวม

4. ภูมิคุ้มกันลดลงตามอายุ

 

 

เมื่ออายุมากขึ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจะมีการเปลี่ยนแปลงและลดลงอย่างมากโดยส่งผลกระทบอย่างมากต่อสุขภาพและความอยู่รอด [ 81 , 82 ] การชราภาพของระบบภูมิคุ้มกันนี้ทำให้ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อไวรัสและแบคทีเรีย นอกจากนี้อัตราการเสียชีวิตของการติดเชื้อเหล่านี้สูงกว่าผู้ป่วยสูงอายุถึงสามเท่าเมื่อเทียบกับผู้ป่วยอายุน้อย [ 83 ] โรคติดเชื้อยังคงเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่สี่ของผู้สูงอายุในประเทศที่พัฒนาแล้ว นอกจากนี้การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติในผู้สูงอายุอาจทำให้อาการกำเริบรุนแรงขึ้นซึ่งอาจก่อให้เกิดโรคระบาดอื่น ๆ ในวัยชรา ได้แก่ มะเร็งโรคหัวใจและหลอดเลือดโรคหลอดเลือดสมองโรคหลอดเลือดสมองอัลไซเมอร์และสมองเสื่อม [ 84 ]

ในช่วงฤดูไข้หวัดใหญ่ตามปกติประมาณ 90% ของการเสียชีวิตส่วนเกินเกิดขึ้นในผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปีนอกจากนี้การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่ดีก็ส่งผลให้ประสิทธิภาพของวัคซีนลดลง [ 82 , 85 ] ความชราภาพของภูมิคุ้มกันยังส่งผลให้เกิดการเปิดใช้งานไวรัสแฝงเช่นไวรัส varicella-zoster ทำให้เกิดโรคงูสวัดและโรคประสาทอักเสบเรื้อรัง

การเสื่อมสภาพของระบบภูมิคุ้มกันเมื่ออายุมากขึ้นอาจส่งผลให้สมดุลของสภาวะสมดุลระหว่างจุลินทรีย์กับโฮสต์ ดังนั้นความหลากหลายของแบคทีเรียที่ลดลงในลำไส้จึงสัมพันธ์กับโรคท้องร่วงClostridium difficileซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญสำหรับผู้สูงอายุในโรงพยาบาล [ 86 ] ยิ่งไปกว่านั้นการเบี่ยงเบนจากโปรไฟล์ microbiota ในลำไส้ซึ่งก่อตั้งขึ้นในวัยหนุ่มสาวนั้นมีความเกี่ยวข้องกับโรคลำไส้อักเสบ [ 87 ] การเพิ่มขึ้นตามอายุในโรคที่ทำให้เกิดการอักเสบโปรและการลดลงของสปีชีส์ภูมิคุ้มกัน – อาจช่วยส่งเสริมและรักษาความผิดปกติของการอักเสบ [ 86 ]

ในขณะเดียวกันระบบภูมิคุ้มกันของผู้สูงอายุก็ไม่สามารถที่จะรักษาตัวเองได้อย่างเต็มตัวโดยมีการเพิ่มขึ้นของการเกิดโรคแพ้ภูมิตัวเอง [ 88 ] นี่อาจเป็นเพราะ lymphopaenia เกิดขึ้นตามอายุนำไปสู่การเพิ่มจำนวนลิมโฟซัยต์ homeostatic เกิน [ 89 ] เช่นเดียวกับการลดลงในการทำงานของเซลล์ T-cell และลดการกวาดล้างของเซลล์ apoptotic โดย macrophages [ 81 ]

โรคมะเร็งพบได้บ่อยในผู้สูงอายุ อายุเฉลี่ยสำหรับการวินิจฉัยโรคมะเร็งในประเทศอุตสาหกรรมกำลังเข้าใกล้อายุ 70 ปี เหตุผลหลักคือการสะสมของความเสียหายของเซลล์และพันธุกรรมตลอดชีวิต อย่างไรก็ตามเนื่องจากบทบาทของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในการควบคุมโรคมะเร็งการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันที่ลดลงในผู้สูงอายุจะต้องมีความเสี่ยงสูงกว่า [ 90 ] ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันนี้มีความขัดแย้งอย่างเห็นได้ชัดต่อการเพิ่มขึ้นของภูมิต้านทานผิดปกติเนื่องจากการตอบสนองต่อการต่อต้านเนื้องอกสามารถถูกโจมตีจากตนเอง แม้กระนั้นการลดลงของระบบภูมิคุ้มกันโดยทั่วไปอาจจะมีชัยและเนื้องอกจะไม่ถูกปฏิเสธอย่างมีประสิทธิภาพอีกต่อไป นอกจากนี้การอักเสบที่เพิ่มขึ้นที่พบในอายุช่วยให้เกิดมะเร็ง

ความผิดปกติที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากการลดลงของระบบภูมิคุ้มกันเป็นผลโดยตรงจากการปรับภูมิต้านทานแบบ dysregulated ในผู้สูงอายุ จำนวนเซลล์ไร้เดียงสาที่มีจำนวนน้อยเมื่อเทียบกับเซลล์ T [ 41 , 42 ] เป็นผลมาจากการลดลงของไธมัสที่ได้รับจากไทมัสที่ไม่ได้รับการผ่าตัด เป็นผลมาจาก lymphopaenia ที่เกิดจากอายุนี้เซลล์ T เพิ่มจำนวนและเพิ่มช่อง ‘หน่วยความจำเสมือน’ [ 91 ] แต่ในขณะเดียวกันความสามารถในการสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในการตอบสนองต่อแอนติเจนเดอโนโวลดลง ฟังก์ชั่นเช่นการผลิตไซโตไคน์โดยเซลล์ CD4 และ CD8 T บกพร่องการแสดงออกของเครื่องหมายพื้นผิวที่สำคัญถูกเปลี่ยนแปลงและอัตราส่วนของ CD4 + to CD8 + T-cell นั้นกลับด้าน [ 81]] ขยายการตอบสนองของ T-cell ที่ทำให้ไวรัสที่แฝงเช่น EBV และ CMV ภายใต้การควบคุมลดพื้นที่สำหรับ CD8 + T เซลล์ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับไวรัสอื่น ๆ อาจถึงตาย [ 92 ] ที่มาจากการส่งออก thymic T-cell ลดลงไร้เดียงสา

ในขณะที่หมายเลข B- เซลล์ต่อพ่วงไม่ลดลงตามอายุองค์ประกอบของช่องนี้จะเปลี่ยนไป คล้ายกับเซลล์ T เซลล์ไร้เดียงสา B จะถูกแทนที่ด้วยเซลล์หน่วยความจำที่มีประสบการณ์ของแอนติเจนซึ่งบางส่วนเป็น ‘หมด’ (CD19 + IgD – CD27 – ) และพวกเขาแสดงการสุกแก่ของความสัมพันธ์และการเปลี่ยน isotype [ 81 ]

โดยทั่วไปการเปลี่ยนแปลงของช่อง T- และ B-cell จะขัดขวางการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เพียงพอต่อการติดเชื้อไวรัสและวัคซีนชนิดใหม่ทั้งแบบเฉียบพลันและแบบแฝง

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติก็ลดลงตามอายุ มีการเปลี่ยนแปลงในจำนวนเซลล์โดยกำเนิดโดยการบิดเบือนของ haematopoiesis ไปสู่สายเลือด myeloid [ 93 , 94 ] เซเนกัลนิวโทรฟิลนั้นใช้งานได้น้อยลงด้วยความสามารถของ phagocytic ที่ลดลงและการผลิตซูเปอร์ออกไซด์บางส่วนเนื่องจากการแสดงออกของFc γ receptor ที่ลดลง[ 95 ] ในทำนองเดียวกันริ้วรอยขนาดใหญ่มีการระเบิดทางเดินหายใจลดลง เมื่อใช้ร่วมกับ DCs พวกเขาจะแสดงฟังก์ชั่น phagocytic ที่ลดลงและการแสดงออกของ HLA II [ 81] การกำจัด ‘เงียบ’ ของระบบภูมิคุ้มกันของเซลล์ apoptotic และการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์เซรุ่มจึงเป็นอันตรายและอาจนำไปสู่ฟีโนไทป์โปรอักเสบ ที่จริงแล้วเมื่อเซลล์เซรั่มถูกลบออกจากหนูอายุเทียมสัตว์เหล่านี้มีอายุยืนยาวขึ้นและมีสุขภาพดีขึ้น [ 96 ]

อาจเป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่สุดในระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติคือการเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์โปรติคอลไอแอล 1, IL-6, IL-18 และTNFα [ 97 ] การอักเสบที่มีระดับต่ำอาจส่งผลให้หลอดเลือด, ภาวะสมองเสื่อมและมะเร็ง, เชื่อมโยงการอักเสบและอายุของเนื้อเยื่ออื่น ๆ อย่างแยกไม่ออก [ 84 , 98 ]

พื้นฐานเซลล์และโมเลกุลของความชราภาพภูมิคุ้มกันยังไม่เข้าใจ ฟีโนไทป์สามชนิดจะแสดงลักษณะของเซลล์ที่มีลักษณะเป็นเสี้ยว: การขัดสีด้วย telomere ประกอบไปด้วยการเพิ่มจำนวนในแต่ละรอบนำไปสู่การแบ่งเซลล์ที่ถูกจับกุมหรือ เพิ่มขึ้นยลโหลด / ความผิดปกติและสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา; และฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) หมายถึงการหลั่งของ cytokines โปรอักเสบ, chemokines และโปรตีเอสโดยเซลล์ชรา [ 99 ] ในขณะที่ข้อมูลส่วนใหญ่ได้รับจากไฟโบรบลาสต์ แต่เซลล์ภูมิคุ้มกันในระดับเซลล์อาจมีคุณสมบัติคล้ายกัน คุณสมบัติเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อเซลล์ที่ใช้งาน mitotically โดยพร่องหรือจับกุมส่วน (เช่นเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด – HSCs หรือเซลล์ T) และเซลล์ภูมิคุ้มกัน post-mitotic โดยก่อให้เกิดความผิดปกติของเซลล์ (เช่นนิวโทรฟิล)

การขัดสีของ telomeres เป็นกลไกป้องกันมะเร็งเนื่องจากการแพร่กระจายในแต่ละรอบมีแนวโน้มที่จะนำการกลายพันธุ์ [ 100 ] เฉพาะเซลล์เม็ดเลือดขาวเยื่อบุผิวและเซลล์ต้นกำเนิดรวมถึงเม็ดเลือดแดง (HSCs) แสดง telomerase เอนไซม์ telomere ยาวในผู้ใหญ่ [ 101 ] ต้องระมัดระวังสมดุลกับความเสี่ยงของโรคมะเร็ง หน่วยความจำทั้งเซลล์ T และ HSCs มีลักษณะเฉพาะไม่ค่อยแบ่งเพื่อลดการขัดสี telomere แต่น่าเชื่อถือทั้งในการตอบสนองต่อการติดเชื้อ (หน่วยความจำเซลล์เม็ดเลือดขาว) หรือการต่ออายุเนื้อเยื่อ (เซลล์ต้นกำเนิด) ตลอดอายุการใช้งานทั้งหมด ขั้นตอนสุดท้ายเสี้ยว CD27 – CD28 –เซลล์ T มี telomeres ที่สั้นที่สุดและแสดงการแพร่กระจายลดลงหลังจากเปิดใช้งาน แต่ก็ยังมีฟังก์ชั่น effector ที่ทรงพลัง เซลล์เหล่านี้สะสมในวัยชราและในผู้ป่วยที่มีโรคแพ้ภูมิตัวเองและการติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง [ 102 ] ลักษณะที่สองของเซลล์อายุจะเพิ่มขึ้นความผิดปกติของยลและต่อมาเกิดความเสียหายออกซิเดชันกับโปรตีนและดีเอ็นเอ ฟังก์ชั่น DC ในหนูตัวโตสามารถเรียกคืนได้ด้วยการจัดการสารต่อต้านอนุมูลอิสระ [ 103 ] ความเครียดออกซิเดทีฟทำให้ดีเอ็นเอแตกและอาจเป็นสาเหตุของการขัดสี telomere ซึ่งเชื่อมโยงสองสาเหตุแรกของการเกิดริ้วรอย การสะสมของความเสียหายออกซิเดชันอาจเกิดจากการลดลงใน lysosomal และฟังก์ชั่น autophagy [เป็น104] autophagy, วัสดุ cytoplasmic ที่ย่อยสลายเป็นกลุ่มโดยส่งไปยัง lysosomes, ตกอยู่กับอายุ, รวมถึงในเซลล์ CD8 + T ของมนุษย์[ 105 ] หนูที่ไม่มี autophagy ในระบบเม็ดเลือดของพวกเขาแสดงระบบเม็ดเลือดที่แก่ก่อนกำหนด [ 106 ] ความล้มเหลวของหน่วยความจำการตอบสนองของเซลล์ T ต่อการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ที่พบในผู้สูงอายุสามารถเรียกคืนได้ด้วยสารประกอบ autophagy-inducing [ 107 ] หนึ่งในสามของการเปลี่ยนแปลงพื้นฐานเหล่านี้ของเซลล์อายุคือการได้มาซึ่ง SASP ทำให้เกิดการหลั่งไซโตไคน์เพิ่มขึ้นและการอักเสบระดับต่ำ [ 99 ]

5. วิวัฒนาการของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์

ในฐานะที่เป็นสายพันธุ์ที่มีอายุยืนยาวมนุษย์ได้พัฒนากลไกของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและความทรงจำทางภูมิคุ้มกันเพื่อความอยู่รอดของการติดเชื้อซ้ำ อย่างไรก็ตามตลอดช่วงอายุของแต่ละบุคคลกลไกภูมิคุ้มกันเหล่านี้จะเปลี่ยนไปก่อนเพื่อปรับให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงจากทารกในครรภ์ไปยังทารกและจากนั้นจะเติบโตและขยายตัวในระหว่างการเจริญเติบโตการเปลี่ยนแปลงอย่างละเอียดในการตั้งครรภ์และลดลงในที่สุด การส่งออกของเซลล์น้ำเหลืองที่ไร้เดียงสาและความสามารถในการสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันใหม่นั้นมีความสำคัญน้อยลงเรื่อย ๆ เนื่องจากผู้สูงอายุจะได้พบและจัดตั้งธนาคารหน่วยความจำให้กับเชื้อโรคจำนวนมากตลอดชีวิต มีความเป็นไปได้ว่าอคติ myeloid และการหลั่ง cytokines ที่มีการอักเสบเพิ่มขึ้นในระหว่างอายุมีความจำเป็นต่อการ phagocytosis ที่ดีขึ้นของการเพิ่มจำนวนของเซลล์ผิวขาว

ระบบภูมิคุ้มกันได้รับการหล่อหลอมเป็นหลักโดยวิวัฒนาการเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อเฉียบพลันในคนหนุ่มสาวเพื่อปรับตัวให้เข้ากับการตั้งครรภ์และส่งการป้องกันไปยังทารกและปรับให้รับมือกับการติดเชื้อเรื้อรังหลายปี นอกเหนือจากการต่อสู้กับไวรัสแบคทีเรียเชื้อราและปรสิตแล้วระบบภูมิคุ้มกันยังมีบทบาทอื่น ๆ เช่นการซ่อมแซมเนื้อเยื่อการรักษาบาดแผลการกำจัดเซลล์ที่ตายและเซลล์มะเร็งและการก่อตัวของลำไส้ที่มีสุขภาพดี หากไม่มีแรงกดดันจากการเลือกที่สำคัญต่อมนุษย์นอกเหนือจากวัยเจริญพันธุ์เราอาจต้องจ่ายค่าลักษณะทางพันธุกรรมที่เลือกเพื่อให้แน่ใจว่ามีความเหมาะสมในช่วงต้นชีวิตโดยการพัฒนาฟีโนไทป์ทางภูมิคุ้มกันเช่นการอักเสบในภายหลัง อายุมากและอายุยืนขั้นสูงเป็นปรากฏการณ์ล่าสุดที่เกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมที่ดีที่สุด ตามที่เสนอโดย Hayflick [108 ] การแก่ชราอาจเป็นสิ่งประดิษฐ์ของอารยธรรมและด้วยเหตุนี้การเปลี่ยนแปลงในระบบภูมิคุ้มกันของผู้สูงวัยอาจเป็นผลมาจากการได้รับสารแอนติเจนแบบไม่มีวิวัฒนาการในช่วงชีวิตของแต่ละบุคคล

ในบางแง่มุมระบบภูมิคุ้มกันของสิ่งมีชีวิตที่มีลักษณะคล้ายกับของทารกแรกเกิดลดกิจกรรมต้านจุลชีพโดยนิวโทรฟิลและแมคโครฟาจลดการนำเสนอแอนติเจนโดย DCs และลดการฆ่า NK และทำให้การตอบสนอง ทั้งระบบภูมิคุ้มกันที่อายุน้อยและอายุมากจะถูกประนีประนอมในการรับมือกับการติดเชื้อไวรัสทั่วไปเช่นไข้หวัดใหญ่ในขณะที่สิ่งมีชีวิตวัยผู้ใหญ่ที่ไม่ใช่หญิงตั้งครรภ์ดูเหมือนจะติดตั้งอย่างสมบูรณ์แบบสำหรับความท้าทายนี้ ( รูปที่ 1 ) วิวัฒนาการของระบบภูมิคุ้มกันภายในบุคคลอาจสะท้อนให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาวในการอยู่รอดของสปีชี่ส์สำหรับศักยภาพในการสร้างสรรค์